在仿制药一致性评价研究工作中，制剂中API的晶型研究是很重要的一个环节，

  国家药品监督管理的机构要求固体制剂多晶型药物的研究者对制剂中的主药成分在研制、生产和贮存过程中的晶型进行表征

  固体制剂多晶型药物仿制药一致性评价研究工作中，需对自制制剂和参比制剂中主药晶型的一致性进行研究。

  药物晶型表征的分析方法有很多样，其中X射线粉末衍射法是对药物晶型进行直接检测的常规手段，但对于制剂中API含量占比较低的情况，特别是处方中辅料组分对主药PXRD检测有干扰时，这项工作则具有极大挑战。

  尽管在自制制剂API的晶型研究中能够最终靠人为提高API的含量来减小辅料的干扰，来提升检测准确程度，但此方法不适用于仿制药中对原研制剂的反向研究。另一方面，使用X射线粉末衍射法判定固体制剂中活性成分的晶型时，不可避免需要对制剂进行研磨处理，此过程有可能造成晶型转变，进而导致晶型判定结果出现偏差。

  1通常API因含有π电子而高度可极化，同时大多数辅料如纤维素和淀粉因仅含σ键而不具有可极化性，所以API的拉曼信号强度会高于辅料。2 拉曼光谱技术具有更低的检测限（拉曼激光束聚焦的部位通常为0.2-2mm，微量的样品即可满足测定需要）。3 拉曼光谱测定时不需要对制剂进行研磨或脱水处理，可极大程度避免前处理造成的转晶。

  案例：咪唑斯汀缓释片中主药成分为咪唑斯汀，根据文献报道，其存在Form A、Form B两种晶型，主药含量占比为4.8%，且辅料组分乳糖对主药晶型分析具有干扰。现需要对原料药，自制制剂及参比制剂中晶型的一致性进行确认。

  咪唑斯汀原料药的PXRD图谱可以分析原料药图谱与文献报道中Form A峰形一致，推断咪唑斯汀原料药晶型为Form A。

  应用X射线粉末衍射法进行检验确定，得到参比制剂、自制制剂的图谱。PXRD图谱由于制剂中的辅料干扰，单独采用X射线粉末衍射法进行制剂晶型分析难度较大。

  采用拉曼光谱法对原料药和制剂的切面进行扫描，对活性成分比较集中的区域进行采集，从而对活性成分的信号来优化；通过对辅料的拉曼光谱进行收集，定性排除辅料的干扰，进而锁定制剂中微量的药物晶型信号，对制剂中活性成份的晶型进行鉴定。

  经过多次扫描和采集，进一步排除辅料乳糖对制剂中活性成分拉曼信号的干扰，得到优化后参比制剂中API的拉曼信号。采用拉曼成像的方法找到活性成分比较集中的区域，进行单点检测，精准采集活性成分信号。排除乳糖干扰拉曼信号后，可知参比制剂中的API信号图谱和原料药图谱吻合，推测为同一晶型。

  图：参比制剂中拉曼成像检测位置（黄色虚线区域）（红色为活性成分集中位置）

  依旧应用拉曼显微成像法，定位活性成分在缓释片制剂中分布比较集中的区域，采用单点检测，精准采集活性成分拉曼信号。通过多次的信号扫描和大量检测，排除辅料乳糖的干扰。将经X射线粉末衍射法确证为Form A的原料药进行拉曼单点检测，并与制剂中活性成分的拉曼信号作对比。结果显示，自制咪唑斯汀缓释片中主药为Form A，且与原研制剂一致。

  将自制制剂和参比制剂中检测到的药物活性信号对比，结合辅料的拉曼图谱分析，主要为乳糖干扰，排除干扰后分析可知，自制制剂和参比制剂中的API信号图谱吻合，推测为同一晶型。

  结果显示，咪唑斯汀原料药晶型为Form A，自制制剂和参比制剂中的API信号图谱吻合，推测为Form A。

  该案例采用X射线粉末衍射法对研磨成粉的制剂直接扫描，无法排除辅料乳糖的干扰，对晶型判定造成了极大困扰；而拉曼光谱法高分辨采点扫描的特性决定了它可以高效判定制剂中低含量活性成分的晶型。能确定拉曼光谱法在制剂中主药含量低且辅料对主药X射线衍射分析有干扰的晶型鉴别中具有应用价值。同时，使用拉曼光谱对制剂进行扫描时，无需对样品进行研磨（如片剂）、过滤（如混悬液）等高强度前处理，因此能够排除样品处理过程中转晶的可能。

  [1]陈东,杨震,王重文,高明,刘晖晖,吴传斌.拉曼光谱在咪唑斯汀缓释片晶型鉴别中的应用[J].生命科学仪器,2020,18(03):59-65.